Hva er den menneskelige Glycome? Hvordan forskere låste opp sukkerkoden

Når du tenker på sukker, tenker du sannsynligvis på det søte, hvite, krystallinske bordssukker du bruker til å lage kaker eller søte kaffen din. Men visste du at i kroppen vår kan enkle sukkermolekyler kobles sammen for å skape kraftige strukturer som nylig har vist seg å være knyttet til helseproblemer, inkludert kreft, aldring og autoimmune sykdommer.

Disse lange sukkerkjeder som dekker hver av cellene våre kalles glykaner, og ifølge Nasjonalt vitenskapsakademi vil opprette et kart over deres plassering og struktur lede oss til en ny epoke med moderne medisin. Dette skyldes at menneskets glykom - hele samlingen av sukkerarter i kroppen vår - inneholder enda-å-oppdagede glykaner med potensial til å hjelpe leger med å diagnostisere og behandle sine pasienter.

Takket være den verdensomspennende oppmerksomheten som ble oppnådd ved 2003-fullføringen av Human Genome Project, har de fleste hørt om DNA, genomforskning og til og med proteomikk - studiet av proteiner. Men studien av glykaner, også kjent som glykamika, er om lag 20 år bak den av andre felt. En grunn til dette forsinkelsen er at forskere ikke har utviklet verktøy for raskt å identifisere glykanstrukturer og deres vedleggssteder på folks celler. "Sugar coat" har vært litt av et mysterium.

Inntil nå er det det.

Mens de fleste laboratorier fokuserer på cellulær eller molekylær forskning, er laboratoriet dedikert til å utvikle teknologi for raskt å karakterisere glykanskonstruksjoner og deres vedleggssteder. Vårt ultimate mål er å katalogisere hundrevis av tusenvis av sukkerarter og deres steder på ulike celletyper, og deretter bruke denne informasjonen til å skreddersy medisinske terapier til hver enkelt person.

Du kan også like denne videoen fra Omvendt:

Hvorfor bryr vi oss om glykaner?

I fremtiden er det sannsynlig at analyse av en persons glykaner vil bli brukt til å forutsi risikoen for å utvikle sykdommer som revmatoid artritt, kreft eller matallergi. Dette skyldes at glykomendringer kan være spesielt knyttet til bestemte sykdomstilstander. Også biologiske prosesser som aldring er knyttet til betennelse i vår glycome. Det gjenstår å bli testet hvis reversering av disse endringene kan bidra til å forebygge sykdom, eller til og med langsom aldring - en spennende mulighet.

Sammen med DNA, proteiner og fett er glykaner en av de fire store makromolekylene som er essensielle for livet. Av disse fire er glykaner de endelige arbitrerne av hvordan cellene våre oppfører oss.

DNA orkestrerer det vi ser ut, vår evne til å tenke og oppføre oss, og bestemmer selv de sykdommene vi er mest utsatt for. Innenfor vårt DNA er korte segmenter, gener, som ofte inneholder instruksjoner for hvordan man syntetiserer proteiner. Proteiner er i sin tur "arbeidshestene" i cellen, og utfører mange av de nødvendige funksjonene for livet.

Men hvordan et protein oppfører seg, er ofte avhengig av hva glykaner er knyttet til det. Med andre ord, disse sukkermolekylene kan i stor grad påvirke hvordan våre proteiner gjør sitt arbeid, og til og med hvordan cellene våre vil reagere på stimuli. Hvis du for eksempel endrer noen få glykaner på utsiden av en celle, kan det utløse at cellen skal migrere til et annet sted i kroppen vår.

Hovedoppgaven av glykaner er å modifisere proteiner og fett som sitter på overflaten av cellene våre. Sammen lager de en tykk sukkerjakke rundt cellen. Hvis vi vurderer overflaten av cellen til å være jord, ville glykaner være det vidunderlig mangfoldige plantelivet og løvet som spire opp og bringe farge og identitet til cellen. Faktisk, hvis du var i stand til å se en celle med blotte øye, ville det se veldig uklar ut. Bild en fersken med 10 ganger mer fuzz.

Glycans Etikett Våre egne celler og identifiserer dem som "selv"

Fuzzen rundt en celle er dens glykanskåpe. Å være på utsiden av våre celler, er glykaner det første kontaktpunktet for de fleste cellulære interaksjoner og påvirker dermed hvordan cellene våre kommuniserer med hverandre. Du kan også tenke på glykanene som en unik cellulær "strekkode". Dermed vil en nyrescellefuzz se annerledes ut enn en immune celle fuzz. Men det er også likheter. Faktisk vet immuncellene som undersøker at kroppen vår søker patogener, ikke å angripe våre egne "selv" celler på grunn av vanlige egenskaper i glykan-strekkoden som deles av alle celler i kroppen vår.

I motsetning til at bakterier og parasitter som malaria har forskjellige "sukkerfrakker" som ikke er sett på humane celler. Når bakterielle sukker er merket som "fremmed", målretter en persons immunsystem bakterien for destruksjon. Enkelte skadelige bakteriepatogener som gruppe B streptokokker, som vanligvis forårsaker alvorlige infeksjoner hos spedbarn, kan unngå immundeteksjon ved å etterligne menneskelige celler ved å bære lignende glykaner som en forkledning - som ulven kledd i fåreskinn.

Dessverre, noen patogener er også i stand til å bruke våre glykaner for å hjelpe dem med å forårsake sykdom. Døde virus som HIV og Ebola har utviklet seg for å ta tak i spesifikke glykaner som de da "låser" på da de smitter våre menneskelige celler. Terapier som enten blokkerer disse virusene fra å interagere med glykanene, eller som angriper virusspesifikke glykaner, kan være en ny måte å behandle disse infeksjonene på.

Ny forskning har også vist at glykaner spiller en stor rolle i utviklingen av autoimmune sykdommer som reumatoid artritt og autoimmun pankreatitt. Dette er ikke overraskende siden glykaner direkte påvirker immuncellens funksjon.

Normalt fungerer våre immunceller som kroppens "forsvarssystem", og identifiserer og ødelegger utenlandske inntrengere som skadelige bakterier eller virus. Men når kroppen feilaktig merker våre egne celler som fienden og lanserer et internt angrep på seg selv, blir autoimmunitet født. Interessant, i slike tilfeller er det glykanerne tilstede på de misbehavende selvangrepende antistoffene som vil diktere styrken av angrepet på kroppen. Denne unormale immunresponsen kan til og med rettes mot glykaner. For eksempel kan immunforsvaret misforstå "selv" glykaner som om de var "fremmede" molekyler. Vårt forskningsgruppe publiserte nylig en artikkel som introduserte glykanteorien om autoimmunitet, noe som forklarer noen av disse forholdene.

Glycans i maten vår kan utløse immunrespons

Det har vært mange studier knyttet til forbruk av rødt kjøtt med sykdommer som aterosklerose og diabetes, men de har ikke kunnet vise hvorfor eller hvordan dette skjer før nylig. En spennende studie tyder på at skyldige var et sukker med det ufarlige navnet, ikke-humant sialisk N-glykolylneuraminsyre eller Neu5Gc for kort. Neu5Gc finnes i alle pattedyr unntatt mennesker, fordi de tidlige mennesker som kunne få Neu5Gc døde fra en gammel malarial parasitt.

Men selv om vi nå mangler evnen til å produsere Neu5Gc, har kroppene våre fortsatt muligheten til å inkorporere det i glykanene på cellene våre hvis vi får det ved å spise rødt kjøtt. Når det blir en del av cellens glykanskjeme, har cellene våre et "fremmed" stoff - Neu5Gc - som omgir dem. Dette kan utløse betennelse i hele kroppen fordi vårt immunsystem gjenkjenner Neu5Gc som "fremmed" og angriper det. Den kroniske betennelsen forårsaket av disse indre angrepene kan føre til hjerteinfarkt, hjerneslag og til og med kreft.

Kroppene våre syntetiserer titusenvis av unike glykaner, ofte med forgreningsstrukturer dannet fra enkle sukkerbyggesteiner. Proteiner eller fett kan også modifiseres med dusinvis av unike glykaner. Disse utallige kombinasjonene gjør kartlegging av glykaner en vanskelig oppgave fordi vi trenger en praktisk og effektiv måte å analysere hundrevis av tusenvis av glykanske mønstre.

Vårt forskerteam har nå utviklet metoder for raskt og robust å overvåke menneskets glycome. Ved å kapitalisere på teknologiske fremskritt og forbedringer i prøvebehandling, kan vår teknikk overvåke tusenvis av glykaner samtidig, noe som gjør at vi kan karakterisere glykanene i celler fra sunne kontroller og pasienter med en rekke forskjellige sykdommer. Vårt mål er å bruke disse dataene til å utvikle prediktive modeller for å hjelpe klinikere med å diagnostisere og behandle alle menneskelige sykdommer. Vi tror at en ny bølge av medisinske fremskritt vil komme da vi låser opp sukkerkoden.

Jenny Wang var medforfatter forfatteren av denne artikkelen.

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på The Conversation av Emanual Maverakis, Carlito Lebrilla og Jenny Wang. Les den opprinnelige artikkelen her.