Hva CRISPR Genome Editing Midler for BRCA Brystkreft Testing

Mer enn 1 million kvinner har hatt genetisk testing av BRCA1 og BRCA2, gener der mutasjoner kan dramatisk øke risikoen for tidlig oppstart av bryst og eggstokkreft. Men for mange kvinner har testresultatene vært tvetydige. Det er fordi det ikke er klart hvor visse genetiske variasjoner er ufarlige eller forårsaker kreft.

BRCA1 var blant de første kreftfordelingsgenene oppdaget, og det har blitt studert i over 20 år. Genet produserer et protein som reparerer DNA-skade, noe som ellers ville føre til dannelse av tumorer. Siden oppdagelsen har forskere og klinikere identifisert mange genetiske variasjoner i BRCA1, men for de fleste av disse kan vi ikke fortelle om de svekker funksjonen av genet - øker risikoen for kreft - eller om de er helt ufarlige.

Vårt forskningsteam arbeider i det fremvoksende feltet av genomisk medisin, som bruker en persons genetiske informasjon for å foreskrive omsorg. Vi anerkjente at slike "varianter av usikker betydning" begrenset nytte av genetisk testing og utsiktene til genomisk medisin.Vi vet at problemet sannsynligvis vil bli verre, da antall usikre varianter i BRCA1 og andre "medisinske virkelige" gener forventes å vokse eksponentielt ettersom genetisk testing utvides til hele befolkningen.

I en studie satte vi ut til å anvende CRISPR genom redigering for å løse utfordringen som er forbundet med disse varianter av usikker betydning. CRISPR har enormt potensiale fordi teknologien tillater forskere som oss å tinker med menneskelige gener. CRISPR gjør det mulig for oss å lage veldig spesifikke endringer, "redigeringer" til vårt DNA - dermed uttrykket "genomregning".

Selv om det er mange studier som forsøker å bruke CRISPR til å behandle sykdom, kan det også brukes til å introdusere bestemte mutasjoner i humane celler som vokser i en tallerken, med det formål å studere hvilke effekter disse mutasjonene har på cellen - for eksempel, om de forårsaker et funksjonsfeil eller ikke.

I vår studie brukte vi CRISPR genom redigering for å bevisst konstruere noen 4.000 forskjellige varianter av BRCA1 genet i humane celler, nesten alle mulige varianter i de viktigste områdene av dette genet. Det er viktig at overlevelse av de menneskelige cellene vi brukte, er avhengig av intakt funksjon av BRCA1-genet. Som en konsekvens var cellene som inneholdt mutasjoner som forstyrret funksjonen av BRCA1-genet, ikke i stand til å overleve. På den annen side var cellen som inneholdt mutasjoner som ikke hadde noen effekt på BRCA1-genet, helt fint. Ved å bruke DNA-sekvensering, spores vi hvilke mutasjoner som var forbundet med celledød vs celleoverlevelse.

Når vi sammenlignet mutasjoner som forårsaket celledød til varianter som er kjent for å øke kreftrisikoen, la vi merke til at de var de samme. Dette ga oss selvtillit til å si at oppførselen til disse variantene i cellene i parabolen var forutsigbar for kreftrisiko hos mennesker.

Selv om forskere har brukt laboratorieanalyser for å teste varianter i BRCA1 i mange år, er vårt arbeid forskjellig av tre grunner.

Først testet vi mange flere varianter enn noen gang har blitt testet, inkludert tusenvis som aldri har blitt observert før, men eksisterer nesten helt sikkert i minst hundrevis av levende mennesker.

For det andre har BRCA1-varianter historisk blitt testet i gener tatt "ut av kontekst" - spesifikt studerer bare DNA-sekvensene som koder for BRCA1-proteinet i stedet for de omkringliggende sekvensene som regulerer hvordan det uttrykkes. CRISPR tillater oss for første gang å lage og teste mutasjonene i selve menneskets genom.

Til slutt, for de hundrevis av BRCA1-varianter som er sett hos pasienter der vi har en god følelse av om de øker risikoen for brystkreft og eggstokkreft, er våre spådommer basert på våre CRISPR-studier nesten helt nøyaktige. Det vil si at varianter som er kompatible med celleoverlevelse i analysen, er godartede hos pasienter, mens varianter som svekker celleoverlevelse i analysen, forårsaker kreftrisiko. Dette gir oss tillit til våre spådommer for andre varianter som aldri tidligere har blitt observert, men uunngåelig vil være, særlig ettersom flere og flere kvinner blir screenet for mutasjoner i dette genet.

På grunn av denne sterke avtalen med "gullstandard" -data fra menneskelige studier, forutsier vi at resultatene våre kan brukes til å gi bedre svar på kvinner med utfordrende å tolke varianter i BRCA1. Dette inkluderer mange kvinner som har en forhøyet risiko for kreft, men ville tidligere vært savnet av genetisk testing. For disse kvinnene kan denne kunnskapen om hva deres mutasjoner innebærer kritisk informere den medisinske omsorgen de mottar.

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på The Conversation av Jay Shendure, Greg Findlay og Lea Starita. Les den opprinnelige artikkelen her.