Hvordan Kokain Cravings Kan Blokkeres Med Genetisk Engineered Skin Grafts

Narkotikaavhengighet - det være seg alkohol, tobakk, opioider eller illegale rusmidler, som kokain - er en kronisk sykdom som forårsaker tvangsmessig narkotikasøkende atferd, enkeltpersoner er vanskelige eller umulige å kontrollere, selv når de er klar over de skadelige, ofte dødelige konsekvenser.

Langsiktig bruk endrer strukturen i hjernegruppene knyttet til dommen, stress, beslutningstaking og oppførsel, noe som gjør det stadig vanskeligere å ignorere narkotikasøving.

Jeg er en postdoktorell forsker i laboratoriet til Ming Xu ved University of Chicago, hvor vi studerer avhengighet, med mål om å finne en effektiv kur. I et papir i Naturbiomedisinsk ingeniørfag, beskriver vi en ny tilnærming, som vi utviklet og testet, som blokkerer kokain-søkende hos mus og faktisk beskytter dem mot høye doser som ellers ville være dødelige.

Hvordan kan genterapi stoppe avhengighet?

Tilstedeværende i lever og blod i mennesker er et naturlig enzym som kalles butyrylcholinesterase, som vi forkorter som BChE. En av dette enzymets jobber er å bryte ned, eller metabolisere, kokain til inaktive, ufarlige komponenter. Faktisk er det enda en mutant human BChE (hBChE), som var genetisk utviklet for å akselerere metabolismen av kokain i stor grad. Dette supermutante enzymet forventes å bli en behandling for behandling av kokainavhengighet. Det er imidlertid utfordrende å levere det aktive enzymet til narkomane ved injeksjon og holde dette enzymet i levende dyr.

Så i stedet for å gi enzymet til dyrene, bestemte vi oss for å konstruere hudstamceller som bragte genet for BChE-enzymet. På denne måten vil hudceller kunne produsere enzymet selv og forsyne dyret.

I vår studie brukte vi først genredigeringsmetoden CRISPR for å redigere museskinnets stamceller og innlemme hBChE-genet. Disse konstruerte hudceller produserte konsistente og høye nivåer av hBChE-proteinet, som de deretter utskilles. Da vokste vi disse konstruerte stamceller i laboratoriet og opprettet et flatt lag av hudlignende vev, noe som tok noen dager å vokse.

Når den lab-voksne huden var fullført, transplanterte vi den til vertsdyr hvor cellene frigjorde betydelige mengder hBChE i blod i mer enn 10 uker.

Med den genetisk utviklede hudtransplantatutgivelsen hBChE i blodet av vertsmusene, antydet vi at hvis musen forbrukte kokain, ville enzymet raskt kutte opp stoffet før det kunne utløse det vanedannende gleden i hjernen.

Se også: Kokainavhengighet kan bli erobret av en helt naturlig høy

"Immuniserende" mot kokain

Kokain virker ved å heve dopaminnivåer i hjernen, noe som resulterer i følelser av belønning og eufori, noe som utløser et ønske om mer av stoffet.

Dyrene som fikk den manipulerte hudtransplantatet klarte å fjerne injiserte mengder kokain raskere enn kontrolldyr. Hjernen deres hadde også lavere nivåer av dopamin.

Dessuten kan hudtransplantatene fra hBChE-produserende celler effektivt redusere dødsfallet fra 50 prosent til null da dyrene ble injisert med en høy, potensielt dødelig dose kokain. Når dyr ble gitt en dødelig dose, døde alle kontrolldyrene mens ingen av dyrene som mottok den manipulerte huden, døde. Det var som om enzymet produsert av hudtransplantatet hadde immunisert musene mot en overdosering av kokain.

Vi vurderte da om hBChE-produserende celler kan beskytte mot utvikling av kokain-søkende. Vi brukte mus som ble trent til å avsløre deres preferanse for kokain ved å tilbringe mer tid i et kokainrikt miljø. Under de samme doserings- og treningsprosedyrene kjøpte normale dyr fortrinn til kokain, mens vertsdyr med hudtransplantatet viste ingen slik preferanse, hvilket indikerer hudtransplantasjon av hBChE-cellene effektivt blokkerer kokaininducerte belønningseffekt. På samme måte forstyrrer hudavledet hBChE effektivt og spesifikt gjentakelse av kokain-søk etter 25 dager med tilbaketrekking.

For å teste om denne genterapi tilnærmingen vil fungere hos mennesker, vokste vi menneskelig hudlignende vev fra primære hudstamceller som ble genetisk redigert av CRISPR for å tillate hBChE-produksjon.

Vi ble oppfordret til å se at konstruerte menneskelige epidermale celler produserte store mengder hBChE i celler dyrket i laboratoriet og hos mus. Dette antyder at begrepet hudgenterapi kan være effektiv for behandling av kokainmisbruk og overdosering hos mennesker i fremtiden.

Å tilpasse denne tilnærmingen for mennesker kan være en lovende måte å blokkere avhengighet på. Men først må vi ha tilstrekkelige bevis for at det fungerer bra med få bivirkninger. På samme måte kan ingeniørhudceller med enzymer som nedbryter alkohol og nikotin være en effektiv strategi for å dempe avhengighet og misbruk av disse to stoffene også.

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på The Conversation av Qingyao Kong. Les den opprinnelige artikkelen her.