Tiny Tweak til smertestillende midler kan skape ikke-vanedannende opioide rusmidler

I USA dør over 90 personer av overdoser fra reseptbelagte og illegale opioider hver dag. Essensen av dette problemet er at opioider som oxykodon, fentanyl, morfin og heroin, som mange stoler på for å håndtere uutholdelig smerte, har også kjemiske egenskaper som gjør at brukerne føler seg bra, noe som fører til misbruk og avhengighet. Dette skjer igjen fordi opioider er upresise, aktiverer ikke bare reseptorene på humane celler som reduserer smerte, men også de som utløser avhengighet.

Heldigvis har forskere våknet opp til problemet: I torsdag annonserte et internasjonalt team et gjennombruddstrinn mot å skape nye typer opioide legemidler som lindrer smerte uten noen bivirkning.

I et papir publisert torsdag i tidsskriftet Celle, rapporterer teamet at de har brukt 3D-bildebehandling av opioidreseptorer for å utvikle en forbindelse som binder til celleens smertemessigende reseptor - kappa-opioidreseptoren - uten bindende til reseptorene som induserer stoffets følsomme, vanedannende effekter. Hvis de kan perfeksjonere dette, kan de teoretisk opprette en ny klasse av opioide legemidler som behandler smerte uten å forverre opioidkrisen.

"Som vi viser i papiret, kunne vi bruke strukturen til å designe nye stofflignende molekyler (f.eks. Kandidat medisiner) med egenskapene vi forventet", professor i farmakologi ved University of North Bryan Roth. Carolina og en av papirets forfattere, forteller Omvendt.

"Fortsett, laboratoriet mitt og andre vil bruke strukturen for å bidra til å skape sikrere og mer effektive smertestillende medisiner."

Forskere hadde allerede kjent at når kappa-opioidreseptoren er bundet av et opioidmedikament, blir det aktivt, og sender signaler til hjernen for å skifte sin oppfatning av smerte. I studien oppnådde Roth og hans team 3D-bilder av en kappa-opioidreseptor i aktivert tilstand, og deretter brukte de denne informasjonen til å syntetisere et stofflignende kjemikalie som bare aktiverer denne reseptoren - og ikke noen av de andre reseptorene som forårsaker uønskede bivirkninger.

Imaging av en reseptor i en aktiv tilstand er spesielt utfordrende fordi den kan bytte frem og tilbake mellom aktive og inaktive. For å løse dette problemet kom forskerne opp med en unik løsning: De stabiliserte reseptoren i sin aktive tilstand med et antistoff og en stofflignende forbindelse.

Mens forskningen fortsatt er i ekstremt tidlige stadier, og forskerne er en måte å bringe nye medisiner på markedet, representerer dette papiret en viktig utvikling i arbeidet med å finne ut hvordan man får kjemikalier til å binde seg bare til k-opioidreseptorer og ikke til andre.

"Dette er en elegant studie på den tredimensjonale aktivstatsstrukturen til kappa opioidreseptoren, sier Christoph Stein, Ph.D., professor i anestesiologi ved Free University of Berlin, forteller Omvendt. Stein var ikke involvert i denne studien, men han har også jobbet med å utvikle ikke-vanedannende opioider. Han sier at dette papiret representerer en særlig betydelig fremgang i feltet fordi forskere ikke har kunnet oppnå strukturen til disse reseptorene i en aktiv tilstand før nå.

Når det er sagt, sier Stein, at studien er begrenset fordi den ikke ble utført hos mennesker eller dyr, og den reseptoren forskerne identifiserte, ble konstruert, så det gjenstår å se om en naturlig reseptor ville oppføre seg på samme måte. Videre bemerker han at stoffutviklere allerede prøver å lage opioider som er partisk mot kappa-opioidreseptorer, og disse har ennå ikke ført til narkotika som ikke er vanedannende.

Likevel er laget håpløst at arbeidet deres vil gi resultater i fremtiden.

"Vi forventer at disse resultatene oversettes til nye stoffer med forbedret selektivitet for kappa-opioidreseptorer, da de fleste opioide medisiner (som OxyContin eller Vicodin) aktiverer alle tre opioidreseptorer, noe som er årsaken til noen av bivirkningene, "Daniel Wacker, Ph.D., en forskningsassistent i Roths lab og en av papirets forfattere, forteller Omvendt.

"Vi viser også hvordan kjemikere kan modifisere nåværende medisiner for å målrette spesifikk nedstrøms signalering av kappa-opioidreseptorer, noe som ytterligere vil redusere bivirkningene."

Wacker påpeker at kappa-opioidreseptorer har vært et forsømt tema i stoffforskning, som han og hans kolleger håper å bringe i fokus.

"Det har vært et forsømt mål for utforming av ikke bare forbedret smertestillende behandling, men også for legemidler som kan bidra til å bekjempe opioidavhengighet i nåværende rusmisbrukere," sier han.

Abstrakt: K-opioidreseptoren (KOP) medierer virkemidlene til opioider med hallusinogene, dysforiske og smertestillende aktiviteter. Utformingen av KOP-analgetika uten hallucinatoriske og dysforiske effekter har blitt forhindret ved en ufullstendig strukturell og mekanistisk forståelse av KOP-agonisthandlinger. Her gir vi en krystallstruktur av humant KOP i kompleks med den potente epoksymorfiniske opioidagonisten MP1104 og en aktivstabiliserende nanobody. Sammenligninger mellom inaktive og aktive tilstandsopioidreseptorstrukturer avslører betydelige konformasjonsendringer i bindingslomme og intracellulære og ekstracellulære områder. Omfattende strukturanalyse og eksperimentell validering belyser nøkkelrester som forplanter større strukturelle omarrangementer og transduserbinding som samlet belyser de strukturelle determinanter av KOP farmakologi, funksjon og forspent signalering. Disse molekylære innsiktene lover å akselerere den strukturstyrte utformingen av sikrere og mer effektive k-opioidreceptorbehandlinger.