Hva er SCA7-sykdommen? Hvorfor forskere kan være ett skritt nærmere en kur

Designerterapier er behandlinger skreddersydd for en bestemt sykdom, og ingensteds er behovet større for nye terapier enn i en gruppe av nervesystemforstyrrelser, kjent som "neurodegenerative sykdommer".

Mange av disse sykdommene er vanlige og velkjente, for eksempel Alzheimers eller Parkinsons sykdom. Noen er imidlertid svært sjeldne, genetiske lidelser som er konsekvensen av et defekt gen. I alle disse sykdommene forårsaker et mutant protein som misfolds degenerasjon og død av nevroner. En effektiv terapeutisk strategi er å hindre at det skumle proteinet blir gjort.

Spinocerebellar ataksi type 7 (SCA7) er en slik sykdom hvor nerver i ulike deler av hjernen, inkludert øyet, degenerert, noe som fører til blindhet og vanskeligheter med å gå, snakke og balansere. SCA7 er dominerende arvet - noe som betyr at du bare trenger en dårlig kopi av mutasjonen for å forårsake sykdom. Sykdommen oppstår når en kort del av DNA som koder for ataxin-7-genet, feilaktig gjentas - som et ord i en bok trykt to eller tre ganger. I dette tilfellet gjentas tre kjemiske enheter av DNA-sekvensen - C-A-G - igjen og igjen.

Jeg ble fascinert av sykdommer forårsaket av disse DNA-gjentakelser i 1991 da, som en M.D.-Ph.D. student, oppdaget jeg den første CAG-gjentatte mutasjonen som er ansvarlig for en menneskelig sykdom som kalles X-linked spinal og bulbar muskulær atrofi, en sjelden nevromuskulær lidelse som bare rammer menn, forårsaker at de blir svake og noen ganger begrenset til rullestol. Jeg bestemte meg for å bli en neurogenetiker - en genetiker som spesialiserer seg på arvelige nevrologiske sykdommer - for å fokusere på disse forstyrrelsene.

I et nylig papir beskriver mine kolleger og jeg en metode som blokkerer produksjonen av et mutant protein for å hindre utviklingen av neurodegenerasjon i øyet. Vi håper at denne strategien vil være bredt anvendelig for å stoppe progressiv neurodegenerativ sykdom.

Hvordan DNA gjentar fordi sykdom

Pasienter med SCA7 har en streng på minst 37 CAG-gjentagelser i et av deres ataksin-7-gener. Fordi SCA7 er en dominerende arvelig genetisk sykdom, har hvert barn av en berørt SCA7 pasient en 50 prosent sjanse til å arve mutantgenet og utvikle lidelsen.

Ataxin-7-proteinet er en del av en stor samling proteiner som transkriberer et gens DNA i et messenger-RNA. Når CAG-sekvensen strekker seg utover 37 gjentagelser, forårsaker det sykdom fordi det får ataksin-7-proteinet til å "misfoldes". Dette mutantdeformerte protein akkumuleres deretter i nerveceller i hjernen og øynet, og ødelegger dem. Tilfeldigvis er akkumuleringen av et misfoldet protein i SCA7 akkurat det samme molekylære problemet som oppstår i Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, hvor mangfoldige proteiner, om enn forskjellige, akkumuleres i hjernen til pasientene.

SCA7-pasienter har en dobbel whammy når det kommer til sykdommen deres. I tillegg til degenerasjonen av nevroner i hjernebenet og hjernestammen som forårsaker at SCA7-pasienter utvikler ataksi - tap av evnen til å utføre samordnede bevegelser som å gå og snakke - det får dem også til å gå blinde.

Det er ingen medisiner for å behandle SCA7 på dette tidspunktet, og sykdommen er ubøyelig progressiv, slik at pasientene bukker seg for sykdommen 10 til 25 år etter starten, avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen. SCA7 kan utløse symptomer i alle aldre, med mange pasienter som presenterer seg som unge voksne, tenåringer eller barn.

Forskningslaboratoriet mitt og andre forskningsgrupper har forsøkt å utvikle en behandling for SCA7. Fordi tilstanden skyldes opphopningen av et giftig sykdomsfremkallende protein, begrunnet vi at en effektiv terapeutisk strategi ville være å blokkere mutantproteinet fra å bli gjort.

En ny type stoff

Som alle genene hos mennesker eller noen annen organisme, må ataxin-7 sykdomsgen DNA først transkriberes til et messenger RNA (mRNA) molekyl. Deretter blir mRNAet oversatt, en aminosyre ad gangen, for å produsere ataksin-7-proteinet.

En måte å forhindre at sykdomsproteinet blir produsert er å ødelegge mRNA før det blir omdannet til et protein. Forskere har jobbet med ulike teknikker for å ødelegge RNA. Det er to hovedmetoder. Den vi bruker, som viser seg å være effektiv, er avhengig av et kort segment av DNA som er syntetisert i laboratoriet og kjent som et antisense-oligonukleotid, eller ASO.

En ASO er en kort strekning av DNA som er syntetisert med en sekvens som passer perfekt til målet RNA. I cellen binder ASO til målmRNA og danner et dupleks, et DNA-RNA-hybridmolekyl, som er anerkjent som potensielt utenlandsk og ødelagt. I vår siste publikasjon opprettet vi en ASO som matchet ataxin-7 RNA, og testet om det kunne behandle retinal degenerasjon i en mus. Disse musene ble konstruert med den humane SCA7-genmutasjonen og var kjent for å utvikle retinal degenerasjon og blinde, akkurat som deres menneskelige motstykker.

Vi valgte å fokusere på øyesykdommen først fordi øyet er tilgjengelig, og ASOer kan leveres ved å injisere direkte inn i det glasagtige humøret, det gelélignende stoffet som danner hoveddelen av øyebollet.

Blokkerende blindhet

I vår studie injiserte vi en ataxin-7 ASO i ett øye og en tilfeldig kontroll ASO til den andre. Vi fant at øyne injisert med ataxin-7 ASO beholdt evnen til å se, i motsetning til kontrolløyene. Fordi vi ikke kan spørre en mus om visjonen er bedre eller verre, måler vi hvordan retinale nevroner reagerer på lysstimulering, for å avgjøre om visjonen er forbedret eller forverret.

Som forventet var bedre syn korrelert med lavere nivåer av ataksin-7 mRNA og mindre akkumulering av det mangfoldede proteinet. Det er viktig at vi også testet om levering av ASO etter utbruddet av synsfare ville forhindre ytterligere forverring av synet. Våre resultater tyder på at vår behandling kan stoppe og til og med revers blindhet.

Siden vi kan utføre genetisk testing på personer med risiko for å utvikle SCA7 før sykdomsutbrudd, bør det være mulig å starte behandling hos mennesker SCA7 pasienter før symptomene oppstår for å forhindre øyeskader. Videre viser suksess i behandling av SCA7 øye sykdom at det å bruke samme ASO-tilnærming til å behandle SCA7-hjernen degenerasjon også kan fungere.

Mens terapien vi utviklet er begrenset til SCA7-pasienter, er begrepet bruk av ASO til å målrette RNA som produserer misfoldede proteiner i mer vanlige nevrodegenerative sykdommer, godt på vei i laboratorier over hele verden, og tilbyr håp for pasienter med Huntingtons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose, som også er kjent som Lou Gehrigs sykdom.

På grunn av den siste suksessen med ASO-terapi (Spinraza) som behandling av spinal muskulær atrofi hos spedbarnssvikt, forventer vi at vi kan fortsette til kliniske studier hos SCA7-pasienter, når et human-spesifikt ataksin-7 ASO-legemiddel har blitt perfeksjonert og vist til vær trygg.

Adventen av ASOer og relaterte terapier tyder på at medisinsk forskning kan skape kraftige nye behandlinger for mange neurodegenerative sykdommer innen det neste tiåret eller to. Som estimater forutser at mer enn 20 millioner mennesker vil lide av slike sykdommer i USA alene innen 2050, er disse anstrengelsene desperat nødvendig.

Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på The Conversation av Albert La Spada. Les den opprinnelige artikkelen her.